Calisto, un mozo inteligente y de clase alta, ha conocido en una huerta, algo alejada de la cuidad, a la bellísima Melibea, y se ha enamorado de ella. Vuelve a encontrársela en la ciudad, cerca de la iglesia, y le comunica sus sentimientos; ella lo despide irritada. Vuelve Calisto a su casa y confiesa su amor y su pesar a su criado Sempronio. Éste le propone que utilice a la vieja Celestina como intermediaria, para que suavice la aspereza de Melibea.
Celestina logra entrar en la mansión de Melibea e intercede en favor del enamorado; consigue vencer su esquivez y la joven corresponde a Calisto. Sempronio y Pármeno, criados de Calisto, de acuerdo con Celestina, desean explotar la pasión de su amo, que había ofrecido a la vieja una cadena de oro si lograba sus propósitos. Los criados reclaman su parte a la vieja, que se niega; la matan y huyen. Pero son apresados y muertos por la justicia.
Calisto suele visitar a Melibea trepando a su jardín por una escalera de cuerda; estando en él, se produce en la calle una pelea. El joven, pensando que uno de sus nuevos criados tiene problemas, desea intervenir en ella y al bajar por la escalera cae al vacío. Calisto muere, y Melibea, al saberlo, sube a una torre y se arroja desde lo alto.
La obra termina con el llanto de Pleberio, padre de Melibea.

Recuerde el alma dormida, avive el seso y despierte
contemplando
como se pasa la vida, como se viene la muerte
tan callando
cuan presto se va el placer cuando después de acordado
da dolor
como a nuestro parecer cualquiera tiempo pasado
fue mejor

Este mundo es el camino para el otro que es morada
sin pesar
mas cumple tener buen tino para andar esta jornada
sin errar
partimos cuando nacemos, andamos mientras vivimos
y llegamos
al tiempo que fenecemos, así que cuando morimos
descansamos

Los placeres y dulzores de esta vida trabajada
que tenemos
no son sino corredores y la muerte la celada
en que caemos
no mirando a nuestro daño corremos a rienda suelta
sin parar
y es que vemos el engaño y queremos dar la vuelta
no hay lugar

Esos reyes poderosos que vemos por escrituras
ya pasadas
con casos tristes llorosos, fueron sus buenas venturas
trastornadas
así que no ha cosa fuerte, que a Papa, emperadores
y prelados
así los trata la muerte como a los pobres pastores
de ganado

Después de puesta la vida tantas veces por su ley
al tablero
después de tan bien servida la corona de su rey
verdadero
después de tanta hazaña a que no puede bastar
cuenta cierta
en la su villa de Ocaña vino la muerte a llamar
a su puerta

Diciendo buen caballero dejad el mundo engañoso
y sus halagos
vuestro corazón de acero muestre su esfuerzo famoso
en este trago
y pues de vida y salud hicisteis tan poca cuenta
por la fama
esfuércese la virtud para sufrir esta afrenta
que os llama

Así con tal entender todos sentidos humanos
conservados
cercado de su mujer y de sus hijos y hermanos
y criados
y el alma quien se la dio, la cual la vio en el cielo
en su gloria
y aunque la vida perdió, dejonos harto consuelo
su memoria